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研究背景
阿司匹林（ASA）作為一種廣泛應(yīng)用的藥物，其生產(chǎn)工藝優(yōu)化對于提高效率、降低成本和減少環(huán)境影響具有重要意義。隨著制藥行業(yè)從傳統(tǒng)間歇式生產(chǎn)向連續(xù)制造模式轉(zhuǎn)變，連續(xù)制造因其減少副產(chǎn)物、提高原料利用率、增強(qiáng)過程控制及提升能源效率的優(yōu)勢而備受關(guān)注。
然而，集合連續(xù)合成，下游分離純化步驟，尤其是液-液萃取分離，仍是實(shí)現(xiàn)全流程連續(xù)化的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸。
針對這一挑戰(zhàn)，中國臺灣大學(xué)機(jī)械工程系蔣雅郁教授團(tuán)隊(duì)與國立中興大學(xué)研究人員合作，開發(fā)了一種集成康寧連續(xù)流反應(yīng)器和新型核-環(huán)液-液相分離器的全流程連續(xù)ASA合成系統(tǒng)。該系統(tǒng)有效解決了分離純化難題，實(shí)現(xiàn)了從反應(yīng)到純化的無縫連續(xù)操作，進(jìn)一步提升了連續(xù)制造的整體效率和技術(shù)優(yōu)勢。
1.
全流程連續(xù)ASA合成系統(tǒng)的構(gòu)建與方法學(xué)
本研究構(gòu)建的ASA全流程連續(xù)合成系統(tǒng)主要包括三個(gè)串聯(lián)單元：反應(yīng)單元、淬滅單元和純化單元。該系統(tǒng)設(shè)計(jì)緊湊，占地面積僅為1 × 0.5 m2。
圖 1全流程ASA生產(chǎn)設(shè)計(jì)流程圖
ASA的合成反應(yīng)采用水楊酸和乙酸酐為原料，硫酸為催化劑，摩爾比為1:3.2:0.1。為適應(yīng)流動(dòng)化學(xué)的需求，固體水楊酸首先溶解于乙酸乙酯中。
微反應(yīng)器：采用康寧Advanced-Flow Reactor的低流量模塊 (LFR-5FM, Corning)。該模塊包含心形混合單元，可強(qiáng)化兩相混合與傳熱。反應(yīng)物料以恒定流速（兩相總流速1000 μL/min × 2 = 2000 μL/min）泵入微反應(yīng)器。系統(tǒng)出口端安裝有背壓調(diào)節(jié)器以防止低沸點(diǎn)溶劑（如乙酸乙酯）在反應(yīng)溫度下汽化。
淬滅單元：反應(yīng)產(chǎn)物通過Y型混合節(jié)引入去離子水 (流速2000 μL/min) 進(jìn)行淬滅，淬滅時(shí)間通過一段特定長度的聚四氟乙烯管（15300 mm）控制在7.5分鐘，形成有機(jī)相（含ASA）和水相的段塞流。
創(chuàng)新型核-環(huán)螺旋絲相分離器：創(chuàng)新型核-環(huán)螺旋絲相分離器用于高效分離淬滅后的液-液兩相混合物。該分離器主體采用同軸直玻璃圓筒設(shè)計(jì)（內(nèi)徑5.7 mm），內(nèi)部嵌入一根40 mm長（實(shí)驗(yàn)中拉伸至9 mm）的304不銹鋼螺旋絲（絲徑0.15 mm，螺旋內(nèi)徑1.4 mm，螺距192.84 ±5.13 μm）。
圖 2核心-環(huán)形液液相分離器結(jié)構(gòu)與原理示意圖
分離機(jī)理 (圖B,C)：
1.段塞流進(jìn)入螺旋絲中心后，水相液滴受表面張力、界面張力、釘扎效應(yīng)、拉普拉斯壓力及螺旋結(jié)構(gòu)內(nèi)的流體壓共同作用，從螺旋絲間隙中被擠出并沿外壁流下；
2.有機(jī)相則被約束在螺旋絲內(nèi)部，從另一出口流出；
3.通過調(diào)控壓力差，實(shí)現(xiàn)水相的絕對壓降大于界面壓力、有機(jī)相的絕對壓降小于界面壓力，從而實(shí)現(xiàn)選擇性分離。
4.即使在低界面張力體系（如乙酸乙酯-水，25°C時(shí)約5.67 ±0.06 mN/m）中，該分離器依然具有良好的分離性能。
2.
色譜分析與ANOVA統(tǒng)計(jì)
反應(yīng)產(chǎn)物采用高效液相色譜 (HPLC) 進(jìn)行分析（間歇法取淬滅沉降后樣品，全流法取分離后樣品），流動(dòng)相為0.2%甲酸水溶液和75%乙腈水溶液梯度洗脫，流速1.0 mL/min，檢測波長270 nm；副產(chǎn)物則通過高分辨質(zhì)譜 (MS) 鑒定。
ANOVA統(tǒng)計(jì)與分離效率評估：利用JMP統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行多因素方差分析 (ANOVA)，評估溫度和摩爾比對ASA產(chǎn)率及副產(chǎn)物生成的顯著性影響 (p < 0.05)。分離效率通過兩出口液體質(zhì)量計(jì)算分離純度：
間歇法結(jié)果：
圖 3 ASA間歇合成收率與反應(yīng)物摩爾比在25℃（A、D）和100℃（B、E）下的關(guān)系。數(shù)據(jù)點(diǎn)表明，隨著溫度升高，ASA收率僅有微小提升，說明在間歇法中提高溫度未必能促進(jìn)ASA合成（C）。副產(chǎn)物生成區(qū)域與反應(yīng)物濃度密切相關(guān)
在25°C，隨著水楊酸與乙酸酐摩爾比從1:3.2增加至1:12.8，ASA濃度從101.8±3.9mM增至140.1±2.0mM。然而，摩爾比進(jìn)一步增加至1:44.9時(shí)，ASA濃度降至92.9±10.7 mM，副產(chǎn)物顯著增加；
在100°C條件下，低摩爾比(1:3.2)下ASA濃度高于高摩爾比(1:44.9)；
高溫高摩爾比條件下副產(chǎn)物生成劇烈，抑制了ASA的合成。
全流法結(jié)果 ：
圖 4 (A) 通過高效液相色譜(HPLC)測得的ASA及副產(chǎn)物區(qū)域。(B) 相對降低比率突顯了全流程系統(tǒng)相較于間歇處理系統(tǒng)（基準(zhǔn)系數(shù)=1）的副產(chǎn)物濃度降低，不僅表明存在量化減少，更揭示了該工藝中具有主動(dòng)控制機(jī)制
全流系統(tǒng)具有顯著的副產(chǎn)物抑制優(yōu)勢：
在25°C條件下，ASA的合成轉(zhuǎn)化率更高，達(dá)到153.4±10.4mM，與間歇法趨勢類似，提高反應(yīng)溫度并未顯著提高ASA產(chǎn)率，但副產(chǎn)物濃度隨溫度升高顯著增加。
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)表明，全流系統(tǒng)在室溫下即可實(shí)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化，副產(chǎn)物濃度較100°C間歇法降低8.3至30.5倍，揭示了該工藝中的主動(dòng)控制機(jī)制。
該螺旋絲相分離器在不同反應(yīng)條件下均表現(xiàn)出優(yōu)異且穩(wěn)定的分離性能。
圖 5 (A) 從各出口收集的溶液 (B) 相分離器的分離效率 (C) 分離過程前后的ASA濃度
分離后，含ASA的乙酸乙酯相純度(P1)高達(dá)97.5%，水相分離純度(P2)亦達(dá)到99.8% (μL/min效率)
分離前后ASA濃度基本無變化，表明分離器無明顯產(chǎn)物殘留，適合長期連續(xù)運(yùn)行。
ANOVA統(tǒng)計(jì)分析
圖 6不同溫度和摩爾比條件下批量處理系統(tǒng)與全流通系統(tǒng)的多因素方差分析結(jié)果。各顏色代表不同實(shí)驗(yàn)條件：黃色表示100°C下的批量處理，綠色表示100°C下的全流通處理，橙色表示25°C下的全流通處理，藍(lán)色表示100°C下（當(dāng)量比為15.34時(shí)）的全流通處理。
ANOVA結(jié)果驗(yàn)證了上述趨勢：
在25°C的全流系統(tǒng)中，ASA產(chǎn)率可達(dá)53.5% (摩爾比約13-15之間)，此時(shí)副產(chǎn)物的HPLC峰面積顯著小于100°C間歇工藝 (p = 0.021)。
即使在100°C，全流法在特定摩爾比（如15.34）下，ASA產(chǎn)率（約30%）仍可能因副反應(yīng)增加而低于較低摩爾比的情況，這強(qiáng)調(diào)了在連續(xù)流系統(tǒng)中優(yōu)化溫度和摩爾比協(xié)同作用的重要性。
副產(chǎn)物分析
圖 7 (A) 采用全離子碎裂掃描模式的質(zhì)譜分析法測得的合成ASA中乙酰水楊酸與水楊酸色譜圖及共洗脫結(jié)果 (B) 通過LC-QTOF/MS采用MS掃描模式分析的標(biāo)準(zhǔn)品與合成ASA總離子色譜圖
HPLC分析顯示在保留時(shí)間tR=8.5 min處存在一個(gè)與溫度和摩爾比正相關(guān)的副產(chǎn)物峰。
高分辨質(zhì)譜聯(lián)用分析確認(rèn)了ASA (m/z 179.0350, tR=8.192 min) 和水楊酸 (m/z 137.0244, tR=8.599 min) 的存在。在tR=8.537 min的色譜峰中，除水楊酸外，還初步鑒定出一種分子式為C??H??O?的化合物。
全流法因其快速反應(yīng)和精確控制特性，有助于最大限度減少此類副產(chǎn)物的形成。
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